男性不育问题日益严峻

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近年来，男性不育症患者呈上涨趋势，而少弱精子症是其中的主要症状类型。

男性不育是指在未进行避孕的前提下，保持有正常且规律的性生活1年以上的夫妻，排除女方因素，因男方原因导致的不育症。世界卫生组织调查显示，不孕不育发病率约为15%，我国可能还会更高一些，其中男性的因素约占50%。

11月28日，由中国中药协会男科专业委员会发起，北京中医药大学东直门医院、仲景宛西制药股份有限公司联合组织的左归丸治疗少弱精子症真实世界研究项目启动会在河南郑州举行。


该研究旨在使用真实世界研究，为经典名方左归丸治疗男性少弱精子症的临床有效性和安全性，提供更多循证医学证据，让临床医生使用左归丸治疗少弱精子症更有底气。

治疗少弱精子症

中医药更有优势


“中医药治疗少弱精子症的疗效确切，补肾法是临床中治疗男性不育症的常用治法。”中国中药协会男科药物研究专业委员会主任委员、北京中医药大学东直门医院男科主任李海松教授谈及中医药治疗少弱精子症的临床效果，充满信心。

男性不育的病因是什么？“除了常见的精道梗阻、生精障碍等确切的因素外，精液异常是男性不育症的主要类型。”李海松介绍，研究显示，少弱精子症即少精子症、弱精子症是精液异常的主要类型，占男性不育症的46%。

《世界卫生组织人类精液检查与处理实验室手册》（第5版）指出，通过精液分析，精子浓度<15×106/ml，且≥5×106/ml；或者精子总数<39×106，且≥5×106，即可被定义为少精子症。前向运动精子活动率≤32%，且≥10%，即为弱精子症。


“现代医学暂无治疗男性少弱精子症的有效药物，对于相当一部分病因不明确的特发性少弱精子症暂无疗效确切的治疗手段，但中医的治疗效果是有目共睹的。”国务院政府特殊津贴专家、中华中医药学会生殖医学分会主任委员孙自学教授表示。

对此，郑州市第一人民医院业务院长、男科专家胡和平教授认为：“目前我们采取手术及药物等方式治疗少弱精子症有一定疗效，但适应面窄，特发性少弱精子症仍然没有确切的治疗方案”。在胡和平看来，用手术等方式治疗病因明确的精索静脉曲张、射精管梗阻等男性不育症，现代医学技术确实很有优势，但对于病因不明的少弱精子症，西医并没有很好的治疗方式。“老百姓对中医还是很信任的，我们西医也要了解中医的精髓。很多西医大夫一直在关注中医药相关研究进展。”胡和平说。

中医理论认为，肾为先天之本，主发育、生长、生殖。“凡是不孕不育，肯定是和肾有一定关系。”李海松说，补肾法是治疗男性不育的主要方法，但补肾不能盲目补，还要对证治疗。

借助现代医学技术尤其是生殖医学技术，部分男性不育可以通过手术等进行治疗，但对于不明原因的在男性不育症中占比46%的少弱精子症，现代医学治疗缺少有循证医学证据的口服药物推荐。

“国内主要以经验性治疗为主，中草药、中成药使用普遍。”李海松说，只要治疗男科不育，80%左右的医生都会主动使用中药，甚至是有更多的西医在用中成药治疗男性不育。

经典名方左归丸

擅治肾虚不育

左归丸是治疗肾阴亏虚型少弱精子症的经典方剂。孙自学介绍，近年来，中医药在男性不育症中的治疗作用逐渐得到认可，临床应用非常广泛。该方剂出自明代医学家张景岳的《景岳全书》，方剂由枸杞子、龟板胶、鹿角胶、牛膝、山药、山茱萸、熟地黄、菟丝子等组成。

对于男性不育，李海松曾对800例男性不育症患者中医证候分布进行流行病学调查，结果显示基本证型主要分为肾阴虚、肾阳虚、肾气虚和肾精亏虚等。该团队的研究发现，80%的少弱精子症表现为肾阴虚和肾精亏虚，肾阳虚的不足5%。

中医辨证理论认为，肾阴亏虚证的主症是腰膝酸软、耳鸣等；次症表现为潮热盗汗、五心烦热、口燥咽干、舌红少苔等。《中医临床诊断术语》指出，主症具备1项，次症具备2项，即可诊断为肾阴亏虚症。

“左归丸是中医药的经典名方，重用熟地黄，而且张景岳在多年的医疗实践中，能善用、巧用、妙用熟地黄于温补之剂中，被誉为温补派的宗师。”孙自学介绍，研究证明，左归丸可以改善少弱精子症的精液常规参数，提高睾酮水平。

在孙自学看来，严格意义上讲，男性不育不是一个独立疾病，而是多种因素最终导致的结果，尤其是生活方式等多方面因素的影响，人类生殖能力逐年下降。因此，他呼吁治疗男性不育需要多靶点、多渠道，多种机制共同作用。在这方面，中医药有优势，而且安全性高，能够起作用的靶点也比较多，有调节内分泌、抗感染、调节免疫力、调节性腺轴的功能。“左归丸是一个经典名方，尤其适用于男性少弱精子症——肾阴亏虚症的治疗。”孙自学坦言。

亟须真实世界研究

提供更有力支撑

男性不育问题日益严峻 中医治疗少弱精子症效果有目共睹
尽管左归丸治疗男性少弱精子症的效果显著，临床应用广泛，但是循证医学的证据比较少。对此，李海松把如何获取左归丸科学证据的难点，归结为以下几点。

首先，当前对于左归丸的研究多是中医开展的小样本研究，很多只有几十例的研究样本。这种情况导致的结果是，某个团队的小样本研究结果，并不能得到更多人的认可。

其次，左归丸包含多种成分，对其作用机制的研究不多。到底是哪个成分对治疗效果起作用，具体试验并不好做。

再者，循证医学证据来源多强调RCT（随机对照试验），很多中医药包括左归丸并不适用。对于少弱精子症来说，一方面精液检测结果需要多次检测才更有科学性，另一方面并没有发现该病的大多数明确病因。

另外，从伦理角度讲，对照试验不太现实。不能说为了研究，用安慰剂，或者让患者不吃药，这对有怀孕需求的夫妻是不公平的。

因此，“用循证医学证据证明左归丸治疗少弱精子症的有效性和科学性，仍需通过真实世界研究来提供。”李海松强调。

真实世界研究是基于真实医疗环境下的临床研究，核心在于回答传统临床试验无法回答的科学问题，如药物治疗的实际效果及人群差异、不同药物间的比较效果、治疗的依从性等。

“真实世界研究不同于随机对照试验、双盲试验等，对病人的干预措施有限。”孙自学补充道，“特别是一些门诊病人，让其什么药都不吃，或者只吃一种药，都不太可能。很多情况下，病人服用左归丸的同时，也会使用其他方式来进行治疗，这才是真实的医疗环境。”

指导临床用药

推广中药发展

左归丸治疗少弱精子症真实世界研究方案采用多中心单臂开放式研究，旨在对左归丸治疗肾阴亏虚型少弱精子症的临床有效性和安全性进行再评价，共设计参加试验分中心20家，国家临床药理基地医院单位5家，以全国各区域省级医院为主，项目分三阶段实施，计划第一阶段入组病例1000例，第二阶段5000例，第三阶段10000例。

患者通过服用仲景牌左归丸，按照说明书一次9克，一日2次，早晚饭后30分钟口服。治疗周期为90天，观察周期6个月，随访配偶是否自然受孕。治疗期间同时进行生活方式、饮食习惯的调整，包括忌辛辣、刺激饮食（包括咖啡和含酒精类饮料），避免久坐、桑拿和疲劳等。

在疗效评价方面，项目方案主要参照《中药新药临床研究指导原则》以及《世界卫生组织男性不育标准化检查与诊疗手册》中相关疗效标准进行判定。其中，治愈为患者服药期间配偶自然怀孕；显效为经过治疗患者配偶虽未怀孕，但患者治疗后精液质量相关指标恢复正常；有效为精液各项指标包括液化状态、精液量、前向运动精子百分率、精子总活动力、精子总活率、精子浓度、精子总数，至少有1项提高30%；无效为经过治疗，治疗前后患者精液质量各项指标未见明显改善，甚至出现下降。

“虽然国内治疗男科不育，80%左右的医生都会使用中成药，但使用并非十分恰当，可能并不能准确区分到底是肾阴虚还是肾阳虚等具体证型。”李海松认为，本次研究项目也能通过培训指导西医大夫规范使用中成药，推动中医药更好发展。

“本项研究以现代研究方式评价经典方剂左归丸治疗男性少弱精子症的临床有效性和安全性，为中成药提供真实有力的现代循证医学证据，让西医能了解并接受，掌握使用方法，发挥多靶点治疗、护养肝肾的特点，为男科治疗提供更多方法和选择。”孙自学说。

胡和平认为，促进中医和西医两种不同体系的有机结合，推动中西医学的优势互补及相互融合，使更多的患者受益，这是他作为分中心代表，参加左归丸治疗少弱精子症真实世界研究的兴趣所在。“这次中药经典方剂左归丸的临床研究，观察精液量、精子总数、精子活动力等试验室客观指标，这说明中医辨证论治和西医精准治疗确实有异曲同工之妙。参与这项研究，有机会更加深入了解和正确使用中医男科常用经典方剂左归丸，学习更多中医辨证的理论，为男科临床治疗提供新的思路与方法。”

仲景宛西制药研发中心总经理高松表示，本项目将构建一个良好的中医、西医、药品生产企业之间关于药物研究的交流平台，其研究成果有利于更好地服务于患者，更有利于经典名方的开发。“我们希望通过科技赋能，不断地为经典名方创造出更多的活力，促进经典名方的二次开发，推动我国中医药高质量发展。”高松说。